La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad crónica de prevalencia creciente asociada a la obesidad, el sedentarismo y el envejecimiento de la población. La magnitud del problema obliga a ser muy cuidadosos en el momento de decidir el mejor tratamiento cuando no se logran objetivos de control todo y las medidas higienicodietéticas y la metformina.
Durante muchos años las sulfonilureas (SU) y la insulina fueron las únicas opciones disponibles. En los últimos años se han comercializado los fármacos incretínicos y los fármacos glucosúricos. Estos nuevos grupos farmacológicos, comentados en este Boletín, suponen alternativas de eficacia discreta en cuanto a la mejora del control glucémico con un perfil beneficioso en referencia al aumento de peso y las hipoglucemias.
Estas mejoras ponderales son marginales, el menor riesgo hipoglucemiante se restringe especialmente a los pacientes que no hacen tratamiento concomitante con SU o insulina y las hipoglucemias graves han sido acontecimientos muy poco frecuentes en todos los estudios revisados. En cuanto al perfil de seguridad a largo plazo, como con todos los fármacos de reciente comercialización, quedan cuestiones pendientes de resolver.
Por todos estos motivos, la prescripción de estos nuevos fármacos se tiene que restringir a pacientes con DM2 mal controlada con sobrepeso/obesidad o con riesgo de hipoglucemias graves. Es responsabilidad de los facultativos hacer un seguimiento de la efectividad y la seguridad de los fármacos prescritos, valorando el hecho de mantener o no los nuevos tratamientos en función de la obtención
O no de los objetivos establecidos, y reportando los eventuales efectos adversos que se observen.
Palabras clave: diabetes mellitus tipo 2, agentes incretínicos, agentes glucosúricos.
Introducción
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un problema de salud de primer orden. Se trata de una patología crónica con una prevalencia creciente asociada al incremento de la obesidad, el sedentarismo y el envejecimiento de la población. El tratamiento de esta enfermedad, una vez establecida, está orientado a evitar el desarrollo de descompensaciones agudas y de las complicaciones crónicas que determinan la morbilidad y la mortalidad. La base de este tratamiento son las medidas higienicodietéticas y la metformina.
Durante muchos años, la única alternativa a la metformina fueron las sulfonilureas (SU) y la insulina. Posteriormente, se incorporaron los inhibidores de las glucosidasas y las tiazolidindionas (TZD). A lo largo de los últimos años, pero, se han desarrollado otras muchas dianas terapéuticas diferentes que han supuesto la aparición de varios grupos farmacológicos.
El objetivo de esta revisión es hacer una puesta al día de la evidencia que se dispone para la utilización de los fármacos antidiabéticos de aparición más reciente: los agentes incretínicos, que incluyen los inhibidores de la dipeptidil peptidasa tipo IV (IDPP-4) y los análogos del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), introducidos ahora ya hace unos años y que fueron objeto del último Boletín de Información Terapéutica (BIT) dedicado a la DM21, y los fármacos glucosúricos, un grupo de reciente comercialización. La proliferación de nuevos fármacos para el manejo de la DM2 se ha acompañado de la aparición de varias guías clínicas donde se integran los diferentes fármacos con la intención de dar directrices estandarizadas
Vol. 26, núm. 1, 2015.
NUEVOS TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS PARA LA DIABETES MELLITUS TIPO 2: Los agentes incretínicos y los agentes glucosúricos
Para el manejo de esta enfermedad. Hay un consenso general que el fármaco de elección para el manejo de la DM2 es la metformina.
Más controvertida o polémica es la actitud a seguir cuando no se logran los objetivos de control glucémico con medidas higienicodietéticas y metformina, a la hora de plantear el siguiente escalon terapéutico.
Las guías de las sociedades científicas con más eco, el American Diabetes Association (ADA) y el European Association for the Study of Diabetes (EASD), propugnan la selección del siguiente fármaco en base a las preferencias de los pacientes2, 3.
En esta revisión se intentará hacer una aproximación basada en criterios de eficacia y de eficiencia, como es considerar de entrada el tratamiento con medidas higienicodietéticas y metformina y la adición de una SU cómo siguiente escalon terapéutico como medida más eficiente para la mayoría de los pacientes con DM2, dejando la indicación de los nuevos fármacos a pacientes con condicionantes muy concretos. Este esquema de tratamiento es el que se establece en el documento de las pautas de armonización del tratamiento de la DM2, que es donde se tienen que incorporar estas novedades (tabla1) 4.
El objetivo de control glucémico a los pacientes con DM2
Cómo que el desarrollo de las complicaciones crónicas derivadas de la DM2 es un proceso largo y difícil de evaluar, la eficacia de los diferentes tratamientos hipoglucemiantes se mide mediante una variable subrogada, los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c) y se consideran clínicamente relevantes diferencias de los niveles de HbA1c superiores a 0,5 puntos.
Desde la polémica sobre los posibles efectos adversos cardiovasculares que se pusieron de manifiesto en estudios observacionales postcomercialitzación de las TZD, las agencias reguladoras como la Food and Drug Agency (FDA), exigen la elaboración de estudios de seguimiento cardiovascular en todos los nuevos fármacos hipoglicemiantes.
Los criterios de inclusión de los pacientes de estos estudios de seguridad cardiovascular suelen ser bastante diferentes a los estudios que evalúan eficacia hipoglucemiante a medio/corto plazo, puesto que incluyen pacientes de más alto riesgo más representativos de la diana terapéutica real de estas intervenciones farmacológicas.
La última de las revisiones sistemáticas que ha evaluado de forma independiente el efecto del tratamiento intensificado de la DM2 es un estudio Cochrane del 20135, en el cual se recogen 28 ensayos clínicos, entre los cuales destacan los estudios UKPDS, realizados en pacientes con diagnóstico reciente de DM2 y estudios que incluían pacientes con DM2 de larga evolución con elevado riesgo cardiovascular, como los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT.
En esta revisión se incluyen 18.717 pacientes asignados a control glucémico intensivo* vs. 16.196 pacientes asignados a tratamiento convencional y se observa que el tratamiento intensificado no contribuye a mejorar la mortalidad general ni la cardiovascular.
El tratamiento intensificado de la glucemia1 disminuye el riesgo de infarto de miocardio no mortal, de amputación de extremidad inferior y de desarrollar enfermedad microvascular, por anticipado, pero incrementa el riesgo de hipoglucemias graves.
A raíz de esta evidencia, se está aconsejando establecer objetivos de control glucémico diferentes en función de las características de los pacientes, Así, guías clínicas recientes propugnan la obtención de objetivos de control < 7% sólo en aquellos pacientes con DM2 donde estos niveles se puedan lograr de forma segura, sin riesgo de hipoglucemias; y se defiende una actitud más conservadora en cuanto a los pacientes con corta expectativa de vida, enfermedades graves concomitantes o elevado riesgo cardiovascular. En estos casos pueden ser asumibles valores de HbA1c, incluso superiores a 9%6.
A pesar de que el objetivo primario de los estudios que evalúan la eficacia del tratamiento hipoglucemiante es la mejora del control glucémico medido mediante los niveles de HbA1c, las publicaciones científicas a menudo se hacen eco de otros aspectos indudablemente muy importantes, como por ejemplo los efectos sobre el peso, las hipoglucemias y otros factores de riesgo cardiovascular. Estos hallazgos colaterales se tienen que valorar con cautela por cuestiones de rigor metodológico. Además de esta consideración, se han incluido en esta revisión comentarios sobre estos aspectos de interés.
Fármacos con efecto incretínico
En el BIT de 2008 sobre los fármacos incretínicos se hace una revisión de los mecanismos de acción de este grupo farmacológico1, por lo cual se describirá su eficacia y seguridad como grupo. A efectos prácticos se diferenciará entre los análogos del GLP-1 y los fármacos IDPP-4. 1 Análogos del GLP-1
Los análogos del GLP-1 mimetizan la acción biológica de esta incretina, lo cual se traduce en una estimulación de la liberación de insulina en respuesta a la ingesta y la inhibición de la secreción de glucagón. A diferencia del GLP-1 endógeno, que rápidamente es degradado por la dipeptidil peptidasa tipo IV, los análogos del GLP-1 tienen una semivida más larga.
riesgo cardiovascular16 y en revisiones sistemáticas de ensayos clínicos de corta duración se habla de posibles reducciones de acontecimientos cardiovasculares, como por ejemplo los infartos de miocardio no mortales17. Sin embargo, la reciente publicación de los primeros estudios de seguridad cardiovascular con saxagliptina (SAVOR-TIMI)18 y alogliptina (EXAMINE)19 han puesto de manifiesto un efecto neutro sobre la mortalidad global y cardiovascular y un efecto neutro sobre la enfermedad coronaria. Hay que destacar, el incremento significativo del riesgo de ingreso por insuficiencia cardíaca descrito en el estudio SAVOR-TIMI (HR 1,27; 95% CI, 1,07 a 1,51; p = 0,007). La patogenia de esta complicación no esperada podría estar en relación con un posible efecto deleterio de la activación crónica del sistema adrenérgico en los pacientes que reciben IDPP-4. Hará falta, pues, esperar el resultado del resto de los estudios a largo plazo que están en curso para poder establecer el perfil de seguridad cardiovascular de estos fármacos.
Fármacos incretínicos. Efectos adversos
En la tabla 2 se recogen los principales efectos adversos de los nuevos fármacos antidiabéticos. Las molestias gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea) son efectos adversos frecuentes asociados a los fármacos incretinmiméticos20 y con frecuencia pueden condicionar el abandono del tratamiento. Más controvertido es el tema de la seguridad pancreática de estos agentes. En la ficha técnica de todos los fármacos de este grupo terapéutico se advierte del riesgo de pancreatitis aguda. Una revisión sistemática publicada recientemente, que incluye estudios aleatorizados y observacionales, reporta una baja frecuencia de acontecimientos, que limita la posibilidad de poder sacar conclusiones, entre otras limitaciones metodológicas y, en consecuencia, animan a realizar más estudios observacionales21.
Por otro lado, a lo largo de los últimos años también se ha alertado de un aumento de la frecuencia de cáncer de páncreas y de lesiones preneoplásicas tanto en animales de experimentación como en humanos sometidos a estos tratamientos22. En respuesta a esta alarma, la EMA y la FDA han publicado un documento en el cual se explica que, a pesar de las incertidumbres, la evidencia que han revisado a nivel de estudios toxicológicos, histológicos y clínicos, no es suficiente para establecer un vínculo de causalidad entre los agentes incretínicos y las mencionadas lesiones pancreáticas, manteniéndose por consiguiente la comercialización de estos fármacos23.
El área de salud de la Comisión Europea ha puesto en marcha el proyecto SAFEGUARD (www.safeguard-diabetes. org), en el cual colabora la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Este proyecto de farmacoepidemiologia tiene el objetivo de evaluar la
Seguridad cardiovascular y pancreática de nuevos tratamientos por la DM2.
Fármacos glucosúricos
Los fármacos glucosúricos son inhibidores selectivos del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), responsable del 80-90% de la reabsorción renal de glucosa. Estos fármacos reducen la reabsorción de glucosa a nivel del túbulo proximal y provocan un aumento de la excreción urinaria de glucosa, de forma que, por su mecanismo de acción, sólo son útiles en pacientes con función renal conservada.
Los fármacos glucosúricos aprobados por la EMA son la dapagliflozina (que no están comercializadas en nuestro país. Les características de estos fármacos se recogen en la tabla 2.
La revisión sistemática más reciente que evalúa la eficacia y seguridad de este grupo farmacológico no sólo ha recogido los datos publicados en revistas científicas, sino también los resultados de la investigación de información de seguridad a nivel de autoridades reguladoras24.
Control glucémico: En comparación con placebo estos fármacos provocan una reducción de los niveles de HbA1c de -0,79% (IC 95% -0,96 a -0,62) en monoterápia, y de -0,61% (IC 95% de -0,69 a -0,53) en tratamiento combinado (n = 7.405 pacientes)24. En comparación con otros fármacos no se han encontrado diferencias respecto de los comparadores activos, ni en monoterápia (5 ensayos clínicos, n = 1.211 pacientes), ni en terapia combinada (4 ensayos clínicos, n = 1.219 pacientes) 24.
Igual que con los fármacos incretínicos, las hipoglucemias graves fueron raras, con pocos acontecimientos comunicados y las hipoglucemias leves/moderadas se observan básicamente en los pacientes que reciben estos fármacos asociados a insulina y/o SU24.
Efectos no hipoglucemiantes
Por lo que se refiere al peso, se observan reducciones absolutas de -1,74 kg (IC 95% -2,03 hasta -1,45) en comparación con placebo y -1,11 kg (IC 95% -1,46 a -0,76) en comparación con fármacos activos y que corresponden alrededor del 2% del peso inicial de los sujetos24.
También se ha descrito una reducción de unos 4 mmHg de la presión arterial sistólica y 2 mmHg diastólica tanto en los estudios comparados con placebo como a los comparados con fármacos activos24. En algunos casos concretos la reducción de las cifras de tensión arterial puede provocar episodios de hipotensión (OR 2,68; IC 95% 1,14-6,29), por lo cual hay que seguir las limitaciones de la prescripción de la ficha técnic
Efectos adversos
Este grupo de fármacos incrementa el riesgo de infección genital en comparación con placebo (OR 3,5; IC 95% 2,46-4,99) o con fármacos activos (OR 5,06; IC 95% 3,44-7,45) y también aumenta el riesgo de infección urinaria en comparación con placebo (OR 1,34; IC 95% 1,03- 1,74) o con fármacos activos
(OR 1,42; IC 1,06-1,9)24. En la tabla 3 se recogen los efectos adversos más frecuentes de estos fármacos extraídos de su ficha técnica. A pesar de que se ha detectado un incremento por encima del esperado (9/5501 vs. 1/3184) del número de cánceres urológicos con la dapaglifozina24, las autoridades reguladoras han determinado que los estudios no tienen suficiente potencia estadística para poder confirmar.
La relación entre la exposición a este fármaco y el desarrollo del cáncer. La corta duración de los estudios y la latencia del proceso neoplásico hacen poco plausible una relación causal entre el fármaco y estos procesos, de forma que no se han valorado como motivo de suspensión por parte de las autoridades reguladoras24.
Por lo que respecta a la mortalidad, el grupo de pacientes tratados con glucosúricos, registró 23 muertes (n = 5.771), mientras que en el grupo de placebo (n = 1.738) y en grupo de fármaco activo (n = 1.251) se registraron 4, respectivamente, sin lograr significación estadística24. Cómo con el resto de nuevos fármacos antidiabéticos, están en marcha estudios para analizar la seguridad cardiovascular de estos fármacos.
Integración de las novedades terapéuticas al algoritmo de tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
En base a las conclusiones de varias revisiones que han evaluado la eficacia de los fármacos incretínicos añadidos a metformina7-9,15 o a metformina y SU10, 11, 15 en doble o triple terapia, respectivamente, y confirmadas en la revisión más actualizada de la Agencia Canadiense26, se puede afirmar que estos medicamentos logran mejoras de los niveles de HbA1c comparables a las descritas con otros fármacos activos.
La actualización de la evaluación coste-beneficio de la terapia de segunda y tercera línea a la DM2 de la Agencia Canadiense, después de hacer una revisión
Sistemática y un análisis económico sobre el tema, concluye que los fármacos de elección en segunda línea, añadidos a la metformina, son las SU, mientras que el fármaco de elección de tercera línea añadido a metformina y SU sería la insulina NPH. Esta evaluación concluye que el precio de los IDPP-4 y de los análogos del GLP-1 se tendría que reducir un 4050%, respectivamente, para superar la insulina NPH como fármaco de tercera línea26. En esta evaluación no están incluidos los fármacos glucosúricos.
En cuanto a los fármacos glucosúricos, la revisión sistemática más reciente que los compara con fármacos activos, confirma un efecto reductor de los niveles de HbA1c que no es diferente de los obtenidos con otros fármacos añadidos a la metformina, una reducción del peso que oscila alrededor de los 2 kg al final del periodo de observación y una baja frecuencia de hipoglucemias. Dentro del algoritmo de tratamiento de las pautas de armonización del tratamiento de la DM24:
La metformina es el fármaco de elección para el inicio del tratamiento de los pacientes con DM2. En el tratamiento combinado de la DM2 se recomienda añadir una SU a la metformina, puesto que es la combinación con más experiencia de uso y más coste-efectiva.
En caso de contraindicación para las SU o riesgo elevado de hipoglucemias, el documento aconseja valorar el tratamiento con repaglinida, TZD, IDPP-4 o insulina en función de los condicionantes del paciente. En este mismo nivel se encontraría la indicación de los fármacos glucosúricos.
En el caso de mal control con metformina y SU, el mencionado documento aconseja la insulinización nocturna con NPH. En casos seleccionados la alternativa a la insulinización sería el tratamiento con TZD, IDPP-4 o glucosúricos.
Los análogos del GLP-1 se tendrían que reservar para pacientes con IMC > 35 kg/m2. En todos los casos, hace falta reevaluar la eficacia del tratamiento prescrito a los 6 meses y suspender si no se logra el beneficio esperado (reducción de la HbA1c superior a 0,5% para los IDPP-4 y glucosúricos y reducción de HbA1c superior a 1% y reducción del peso superior al 3% para los análogos del GLP-1).
Conclusiones
La DM tipo 2 es una enfermedad crónica de prevalencia creciente. La magnitud del problema, en lo que hace referencia a los gastos directos e indirectos, nos tiene que hacer ser muy cautos para decidir cuál es el mejor tratamiento para nuestros pacientes. Los nuevos medicamentos descritos en este Boletín, suponen alternativas de eficacia discreta en relación a la mejora del control glucémico medido mediante los niveles de HbA1c en comparación con fármacos más antiguos como por ejemplo las SU, la insulina o las TZD, a los que superan en el aspecto de la ganancia ponderal y el desarrollo de hipoglucemias.
El objetivo de los estudios que evalúan la eficacia del tratamiento hipoglucemiante es la mejora del control glucémico determinado mediante los niveles de HbA1c y el resto de hallazgos colaterales (efectos sobre el peso, las hipoglucemias y otros factores de riesgo cardiovascular). Sin embargo, a pesar de su importancia, no son los objetivos primarios de los estudios y se tienen que valorar con cautela por cuestiones de rigor metodológico.
En esta línea, las mejoras ponderales observadas tanto con los análogos del GLP-1 como con los fármacos glucosúricos se pueden considerar marginales, las hipoglucemias graves han sido acontecimientos muy poco frecuentes en todos los ensayos clínicos revisados y el menor riesgo hipoglucemiante atribuido a los tres grupos farmacológicos se restringe especialmente a los pacientes que no se traten de forma concomitante con SU o insulina. En cuanto al perfil de seguridad a largo plazo, como ocurre con todos los fármacos de reciente comercialización, quedan cuestiones pendientes de resolver.
Hay que señalar, que es responsabilidad de los prescriptores hacer un seguimiento de la efectividad y la seguridad de los nuevos fármacos, valorando el hecho de mantener o no los nuevos tratamientos en función de la obtención o no de los objetivos establecidos, suspendiéndolos en caso de carencia de eficacia y reportando los eventuales efectos adversos que se observen, siguiendo las instrucciones de la EMA en la ficha técnica de los diferentes principios.
